本申请涉及一种依托泊苷冻干粉针剂，能够克服上述依托泊苷的缺陷，提高依托泊苷生物利用度，使用方便，吸收快，发挥作用迅速。本发明通过对依托泊苷冻干粉针处方的筛选，发现使用特定的赋形剂，并且同时使用抗氧化剂和螯合剂，得到的注射用依托泊苷冻干粉针制剂成品的稳定性高，杂质少，副作用小，安全性更高，具有方便储存和使用，生产成本低等优点。
1.一种依托泊苷冻干粉针，其中活性成分为依托泊苷。
2.如权利要求1所述的依托泊苷冻干粉针，其中包括药物活性成分依托泊苷，赋形剂，抗氧化剂，螯合剂，pH调节剂。
3.如权利要求2所述的依托泊苷冻干粉针，其中所述赋形剂是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖的一种或多种；抗氧化剂是精氨酸、盐酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一种或多种；螯合剂是乙二胺四乙酸二钠；PH调节剂是盐酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸氢钠。
4.如权利要求2或3所述的依托泊苷冻干粉针，其中使用山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物作为赋形剂，且三者的重量比例为1:3:1；并且抗氧化剂选用精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物，且二者重量比例为1:4；并且同时使用螯合剂乙二胺四乙酸二钠。技术领域
本申请涉及一种依托泊苷冻干粉针。
背景技术
依托泊苷(etoposide)为一半合成鬼臼毒素衍生物,具有广谱抗肿瘤活性,临床用于治疗急性白血病、睾丸癌及小细胞肺癌。但依托泊苷口服制剂的绝对生物利用度只有25%～75%。依托泊苷的水溶性差及在酸性介质中分解为无活性产物是造成其口服制剂生物利用度低的主要原因。
发明内容
本申请的目的在于提供一种新型依托泊苷冻干粉针，能够克服上述依托泊苷的缺陷，提高依托泊苷生物利用度，使用方便，吸收快，发挥作用迅速。本发明通过对依托泊苷冻干粉针处方的筛选，发现使用特定的赋形剂，并且同时使用抗氧化剂和螯合剂，得到的注射用依托泊苷冻干粉针制剂成品的稳定性高，杂质少，副作用小，安全性更高，具有方便储存和使用，生产成本低等优点。本发明所述依托泊苷冻干粉针，包括药物活性成分依托泊苷，赋形剂，抗氧化剂，螯合剂，pH调节剂。其中所述赋形剂是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖的一种或多种；抗氧化剂是精氨酸、盐酸半胱氨酸或谷胱甘肽的一种或多种；螯合剂是乙二胺四乙酸二钠；PH调节剂是盐酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸氢钠。申请人意外地发现，使用山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物作为赋形剂，且三者的重量比例为1:3:1；并且抗氧化剂选用精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物，且二者重量比例为1:4；并且同时使用螯合剂乙二胺四乙酸二钠。制备得到的依托泊苷冻干粉针剂稳定性高，有关物质含量低。本发明技术方案为（重量含量）：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="451"/>pH调节剂调节pH至5.0-6.5制备方法：分别称取处方量的依托泊苷、赋形剂、抗氧化剂和螯合剂，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。调节pH值至5.0-6.5。用0.22μm滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每只装3mL，半压盖，开启冻干机,降温至-40℃，冻干，轧盖，检查，包装。优选地，本发明技术方案为：依托泊苷xa0xa080g山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物（三者的重量比例为1:3:1）xa0xa0200g精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物（二者重量比例为1:4）xa0xa05g乙二胺四乙酸二钠xa0xa010g盐酸溶液（0.1mol/l）适量调节pH至6.5注射用水加至1000ml实施例1：依托泊苷xa0xa080g山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物（三者的重量比例为1:3:1）xa0xa0200g精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物（二者重量比例为1:4）xa0xa05g乙二胺四乙酸二钠xa0xa010g盐酸溶液（0.1mol/l）适量调节pH至6.5注射用水加至1000ml制备方法：分别称取处方量的依托泊苷、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、精氨酸、盐酸半胱氨酸和乙二胺四乙酸二钠，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。盐酸溶液调节pH值至6.5。用0.22μm滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每支装3mL，半压盖，开启冻干机,降温至-40℃，冻干，轧盖，检查，包装。实施例2依托泊苷xa0xa090g山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物（三者的重量比例为1:3:1）xa0xa0300g精氨酸和盐酸半胱氨酸的组合物（二者重量比例为1:4）xa0xa05g乙二胺四乙酸二钠xa0xa05g枸橼酸（0.1mol/l）适量调节pH至5.5注射用水加至1000ml制备方法同实施例1实施例3ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="399"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="604"/>枸橼酸（0.1mol/l）适量调节pH至6.0注射用水加至1000ml制备方法同实施例1实施例4ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="628"/>碳酸氢钠（0.1mol/l）适量调节pH至6.5注射用水加至1000ml制备方法同实施例1实施例5ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="626"/>枸橼酸（0.1mol/l）适量调节pH至5.5注射用水加至1000ml制备方法同实施例1实施例6ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="628"/>氢氧化钠（0.1mol/l）适量调节pH至6.0注射用水加至1000ml制备方法同实施例1稳定性对照试验实施例1-6和对照品（CN101422439A依托泊苷冻干粉针），瓶装，于（40±2℃）、相对湿度（75±5）%条件下放置6个月，监测湿度，于1、2、3、6个月末取样，对冻干粉针中依托泊苷进行稳定性检测，以考察制剂加速稳定性。同样，样品瓶装于（25±2℃）、相对湿度（60±10）%条件下放置24个月，监测湿度，于0、3、6、9、12、24个月末取样，对冻干粉针中依托泊苷进行稳定性检测，以考察制剂长期稳定性。结果见表1.和表2.对照品处方：依托泊苷xa0xa0xa050mg甘露醇xa0150mg碳酸氢钠xa0xa0xa0适量表1加速试验结果ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表2长期稳定实验ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表1和表2试验结果表明本发明依托泊苷冻干粉针相对于现有技术在制剂稳定性方面具有突出的优点；并且选用特定辅料为赋形剂和抗氧化剂的依托泊苷冻干粉针（实施例1、2）相对于其他辅料制备的依托泊苷冻干粉针（实施例3-6）具有预料不到的稳定性效果。复溶试验复溶后不溶性微粒测定方法：将实施例1-6和对照品各4支溶于250ml的0.9%氯化钠溶液中，复溶后测定溶液的不溶性微粒。结果见表3.表3ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表3数据表明本发明实施例相对于对照品复溶后不溶性微粒明显少。特别是选用了特定辅料为赋形剂和抗氧化剂的依托泊苷冻干粉针（实施例1、2）相对于其他辅料制备的依托泊苷冻干粉针（实施例3-6）复溶后不溶性微粒更少。